永禄3年（1560年）5月、桶狭間の戦いで今川義元が織田信長に討たれた際、今川軍本隊とは別働で、前線の尾張国・大高城を攻略中であった元康は、大高城から撤退。今川軍が放棄した岡崎城に入ると、祖父・松平清康の代で確立した三河国の支配権回復を志し、今川氏から独立する。藤波畷の戦いなどに勝利して、西三河の諸城を攻略した。永禄5年（1562年）には、義元の後を継いだ今川氏真と断交して信長と同盟を結んだ（清洲同盟）。
翌年には義元からの偏諱である「元」の字を返上して元康から家康と名を改めた[6]。
西三河を平定しかけた頃、三河一向一揆が勃発するも苦心の末にこれを鎮圧した。こうして岡崎周辺の不安要素を取り払うと、対今川氏の戦略を推し進めた。東三河の戸田氏や西郷氏といった土豪を抱き込みながらも、軍勢を東へ進めて鵜殿氏のような敵対勢力を排除していった。三河国への対応に遅れる今川氏との間で、宝飯郡を主戦場とした攻防戦を繰り広げた後、永禄9年（1566年）までには東三河・奥三河（三河国北部）を平定し、三河国を統一した。この年、朝廷から従五位下、三河守の叙任を受け、徳川に改姓した。この改姓に伴い、新田氏系統の清和源氏であることも公認させた。
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永禄11年（1568年）には氏真を駿府から追放した武田信玄と手を結んだ。同年末からは、今川領であった遠江国に侵攻し、曳馬城を攻め落とした。遠江国で越年したまま軍を退かずに、駿府から逃れた氏真を匿う掛川城を攻囲。籠城戦の末に開城勧告を呼びかけて氏真を降し、遠江国を支配下においた。
永禄11年（1568年）、信長が室町幕府13代将軍・足利義輝の弟・足利義昭を奉じて上洛の途につくと、家康も信長へ援軍を派遣した。後年、足利義昭は天下の実権をめぐり信長との間に対立を深め、信長包囲網を形成した際、家康にも副将軍への就任を要請し協力を求めた。しかし家康はこれを黙殺し、朝倉義景・浅井長政の連合軍との姉川の戦いに参戦し、信長を助けた。
元亀元年（1570年）、岡崎から遠江国の曳馬に移るとここを浜松と改名し、浜松城を築きこれを本城とした。